TP : Contrôle de la synthèse d’un ester par changement de réactif : hémisynthèse de l’aspirine à partir d’un anhydride d’acide

Objectifs

  • Réaliser au laboratoire l’hémisynthèse d’un médicament, l’aspirine.
  • Identifier le produit obtenu par chromatographie couche mince.
  • Montrer que par le choix d’un réactif approprié, il est possible d’améliorer le rendement d’une transformation.

Prérequis

Il a été étudié :

  • la possibilité d'observer un transfert d'électrons en sens inverse de celui ayant lieu lors de la transformation spontanée.
  • la notion d'électrolyse (définition, réactions aux électrodes, anode, cathode, etc.).

Présentation de la démarche

  • Le protocole proposé permet de réaliser une hémisynthèse de l’aspirine (hémi : demi, à moitié). L’ester (l’aspirine) est obtenu par réaction entre le groupe hydroxy porté par l’acide salicylique et l'anhydride acétique ; la réaction est catalysée par les ions H+.
  • Pour montrer l’influence d’un réactif sur le rendement de la transformation, en l’occurrence la meilleure réactivité de l’anhydride par rapport à l’acide, il est suggéré que un (ou deux) groupe(s) d’élèves réalise(nt) le même protocole opératoire mais en remplaçant l’anhydride acétique par de l’acide acétique. La nature des produits formés est déterminée, dans les deux cas, par chromatographie.

Matériel et produits
  • Eprouvettes de 10 mL et 50 mL
  • Cuvette émaillée (ou grand cristallisoir)
  • Büchner, fiole à vide, papier filtre pour Büchner
  • Dispositif de chauffage à reflux
  • Mortier et pilon
  • Thermomètre 0 à 100 °C
  • Agitateur magnétique chauffant et turbulent
  • Balance au décigramme
  • Etuve (préréglée à 80 °C)
  • Glace
  • Pierre ponce
  • Acide salicylique
  • Acide sulfurique concentré
  • Anhydride acétique (avec un dispositif de distribution automatique)
  • Comprimé d’aspirine officinal (ou sachet de poudre)
  • Matériel et produits pour CCM
  • Matériel selon liste habituelle
  • Solvant : acétate d’éthyle (ou acétone).
  • Eluant : acétate d’éthyle/cyclohexane/acide formique - 60/40/10 en volumes (ou cyclohexane/acétone - 60/40 en volumes)

1. Données physico-chimiques - Risques et sécurité

Anhydride acétique :
Liquide incolore d’odeur piquante
Température d’ébullition (p = 1,013 bar) : 136,4 °C
Température de fusion (p = 1,013 bar) : - 73 °C
Soluble dans l’eau et l’éthanol
Densité : 1,082
Hydrolyse en présence d’humidité (bien refermer le flacon).
Vapeurs irritantes pour les muqueuses oculaires et respiratoires. En cas d’inhalation, faire respirer de l’air frais. En cas de contact avec les yeux, laver abondamment à l’eau. En cas d’ingestion faire boire beaucoup d’eau.
Produit inflammable. En cas d’incendie, extinction à la poudre (n’utiliser ni eau, ni mousse carbonique).

Acide salicylique :
Solide blanc
Température de fusion (p = 1,013 bar) : 159 °C
Peu soluble dans l’eau à froid, soluble à chaud, très soluble dans l’alcool et l’éther.
Poudre irritante pour les muqueuses oculaires et respiratoires pouvant provoquer des lésions oculaires. En cas d’inhalation, faire respirer de l’air frais. En cas de contact avec les yeux laver abondamment à l’eau, paupières écartées. En cas d’ingestion faire boire beaucoup d’eau et provoquer le vomissement.

Aspirine :
Solide blanc
Solubilité dans eau à 25 °C : 3,3 g.L-1
Décomposition à la chaleur (à partir de 128 °C, p = 1,013 bar). Il est pour cette raison impossible de prendre un point de fusion (compris entre 135 et 140 °C, p = 1,013 bar).
Très soluble dans l’éthanol.

2. Manipulation

Manipuler l’anhydride acétique à côté des fenêtres ouvertes avec des lunettes.

Synthèse :

  • Utiliser de la verrerie bien sèche.
  • Utiliser l'agitateur magnétique chauffant et préparer un bain marie (entre 60 et 70°C, maintenir le bain-marie à cette température).
  • Réaliser le montage à reflux, introduire dans le ballon 5 g d'acide salicylique et le turbulent.
  • Ajouter 10 mL d'anhydride acétique et quelques gouttes d'acide sulfurique concentré.
  • Adapter un réfrigérant.
  • Chauffer au bain-marie pendant environ 20 minutes.

Pendant ce temps, préparer la cuve à chromatographie et certains échantillons à déposer.

Cristallisation de l'acide acétylsalicylique :

Retirer le bain-marie, maintenir l’agitation et la circulation d’eau dans le réfrigérant. Puis verser aussitôt, par petites quantités, par le sommet du réfrigérant environ 30 mL d’eau froide afin de détruire l’excès d’anhydride éthanoïque par hydrolyse.

Agiter doucement à la main l'erlenmeyer, jusqu'à cristallisation commençante.
Ajouter alors 50 mL d'eau glacée et refroidir l'erlenmeyer dans la glace.
Maintenir dans la glace jusqu'à cristallisation complète.
Filtrer le produit brut sur Büchner. Laver avec un peu d'eau froide.
Sécher dans l’étuve à 80°C. Peser le produit sec.

Calculer le rendement sur le produit brut:

Caractérisation du produit obtenu

Préparation des solutions à déposer sur la plaque de silice, le solvant utilisé ici est l’acétate d’éthyle :

  • Acide salicylique pur du commerce : une pointe de spatule dissous dans 1 mL environ d’acétate d’éthyle ;
  • Acide salicylique résultant de la synthèse : une pointe de spatule du produit brut préparé dissous dans 1 mL environ d’acétate d’éthyle ;
  • Aspirine officinale : écraser dans un mortier un comprimé ou utiliser le médicament en poudre, Aspégic®, et dissoudre une petite quantité (une pointe de spatule) dans 1mL environ d’acétate d’éthyle.

Effectuer les dépôts, éluer, révéler sous UV . Entourer les taches d’un léger trait de crayon.
Calculer les rapports frontaux, Rf , et conclure quant à la pureté du produit préparé.

3. Exploitation

1. Déterminer la quantité de matière des réactifs mis en jeu. L’un d’entre eux est-il en excès ?
2. Calculer le rendement de la transformation. Mettre les résultats en commun et comparer la réactivité de l’anhydride acétique à celle de l’acide acétique. Conclure.
3. Quels sont les moyens mis en jeu pour augmenter la vitesse de réaction ?
4. Au vu de la réaction, pourquoi l’hydrolyse de l’acide acétylsalicylique ne peut-elle avoir lieu ?
5. Pourquoi recommande-t-on d’utiliser de la verrerie bien sèche ?
6. Écrire la réaction d’hydrolyse de l’anhydre acétique en excès.
7. Pourquoi n’attend-on pas que le mélange réactionnel soit refroidi avant d’ajouter de l’eau ?
8. Identifier les espèces chimiques contenues dans le filtrat à la fin de l’opération de cristallisation.
9. Quelle est la principale impureté éliminée par filtration ?